萝卜硫素如何改善糖尿病心血管疾病？

糖尿病心血管疾病是指糖尿病患者并发或伴发的心血管疾病，包括糖尿病心肌病变、心血管自主神经病变、高血压以及冠状动脉心脏病变。

研究发现，萝卜硫素能改善糖尿病以及糖尿病心血管疾病等并发症。

什么是萝卜硫素？

萝卜硫素(1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷) (Sulforaphane)，又称"莱菔硫烷" ，在西兰花、卷心菜、花椰菜及北方圆红萝卜等十字花科植物中含量较丰富，是常见抗氧化剂，具有抗肿瘤、降低心血管疾病及糖尿病发生风险的作用[1]。

1948年，Karrer和Schmid从辣根种子分离出了萝卜硫素[2]； 1992年，美国科学院院士、John Hopkins大学的Paul Talalay教授发现西兰花芽苗中富含的萝卜硫苷在人体肠道菌群的作用下转化为萝卜硫素，萝卜硫素可靶向调控细胞应激响应信号通路的枢纽– Nrf2，显著激活人体自身的抗氧化和代谢解毒基因表达，从而加速自由基等有毒有害物质在人体内的代谢清理[3]。

小科普

Nrf2是一个转录因子，属于碱性亮氨酸拉链结构CNC转录因子家族。Nrf2被认为是应对外界刺激信号的一个重要调控因子。

萝卜硫素改善糖尿病并发症的相关机制

研究发现，西兰花中的萝卜硫苷能够通过其自身含有的黑芥子酶或人体肠道菌群转化成萝卜硫素，萝卜硫素对糖尿病具有有效的营养干预作用，可作为糖尿病的补充治疗，增强治疗药物的作用，改善胰岛素抵抗，降低糖尿病心血管疾病等并发症的发生风险。

1、萝卜硫素可通过改善胰岛素抵抗来改善糖尿病及其并发症风险[4]。

2、萝卜硫素可激活Nrf2依赖性抗氧化应答信号通路，诱导II相酶，减弱氧化应激，并抑制NF-κB信号通路介导的炎症反应，从而改善糖尿病及其并发症[5]。

3、萝卜硫素通过靶向诱导核转录因子Nrf2的核转位，下调肝脏糖异生过程中关键酶的基因表达，减弱糖异生速率，从而降低空腹血糖水平[6]。

4、萝卜硫素对糖尿病及并发症影响的研究很多，但是少有对此进行总结的研究。

【最新综述】

萝卜硫素改善糖尿病心血管疾病的机制

糖尿病是严重危害人类生命健康的慢性代谢性疾病，其患病率呈现逐年增长的趋势。而心血管疾病是糖尿病的重要伴发疾病，也是糖尿病患者致死的首要原因，约60% 的糖尿病患者死于心血管并发症[7]。

最近，英国伦敦国王学院生命科学与医学学院教授Sarah J. Chapple等首次对萝卜硫素改善糖尿病心血管疾病的机制进行了总结，并于2018年2月7日在《自由基生物学与医学》（Free Radical Biology and Medicine）上发表。文章指出，萝卜硫素对糖尿病心血管疾病的改善作用主要是通过萝卜硫素对Nrf2、NF-κB及PPARγ信号通路的调节以及这些通路的相互影响等[8]。

萝卜硫素改善糖尿病心血管疾病机理图

实验表明，即使是低浓度的萝卜硫素在小鼠体内也是有活性的。而且，萝卜硫素在人体内或者小鼠体内都能被快速分解，目前的动物实验及人体试验还没有发现服用萝卜硫素的毒性反应，但其大剂量的安全性仍需进一步的研究。

萝卜硫素对人体的保护作用主要是通过激活Nrf2通路、抑制NF-κB及PPARγ信号通路的激活以及调节能量代谢来实现的。

（1）调节Nrf2通路

在正常环境下，Nrf2被Keap1锚定在细胞质中。Keap1是一种富含巯基的蛋白，通过对Nrf2的多聚泛素化使Nrf2被蛋白酶体降解进而抑制Nrf2信号。而萝卜硫素与Keap1的相互作用扰乱了这种功能，使Nrf2与Keap1分离进而转运至细胞核内并激活转录程序。这些抗氧化基因会编码酶以及其它类型的蛋白质来平衡细胞内氧化还原环境、中和电信号和氧化物的刺激、改变细胞代谢等。

（2）抑制NF-κB通路

NF-κB是重要的诱导性转录因子，属于NF-κB/Ｒel 家族。NF-κB 信号通路普遍存在于真核细胞内，参与多种基因的转录调控，它与炎症级联反应以及细胞凋亡等密切相关。

正常情况下，在细胞质中，NF-κB 与它的抑制性蛋白IκB ( Inhibitors of κB)结合，以非活性的异寡聚体的形式存在。NF-κB与IκB结合，掩盖了核因子中的核定位序列，NF-κB 就不会向细胞核位移。

而当受到外界刺激包括炎症因子、病毒、紫外线、物理压力等的时候，各种外界刺激信号会经过细胞膜上的受体转入到细胞质，从而激活IκB 激酶复合物( IκB kinase complex，IKK) ，使IκB 磷酸化，进而降解。同时也暴露了NLS 的p65、p50，进而引导NF-κB转入细胞核中与其靶基因中启动子或增强子的κB 基序结合并诱导与之相关基因的转录和表达。

实验表明，萝卜硫素可通过许多机制来调控NF-κB通路，包括调控炎性细胞因子等的表达、阻止IκB的磷酸化及降解和降低NF-κB DNA结合活性等。此外，Nrf2等转录因子也会影响到NF-ΚB的活性。当机体处于氧化应激状态时，Nrf2通路和NF-κB通路就会相互串扰，这两条信号通路的串扰状态会使机体处于促氧化状态，加快疾病进程，而萝卜硫素则可以调节这种不平衡的状态。

（3）调节PPARγ通路

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)是脂肪生成和脂肪组织发育的关键调控因子，另外在糖脂代谢、炎症和免疫反应等多种生物学过程中也发挥重要作用。

PPARγ 是人、小鼠(Mus musculus)、鸡等动物脂肪生成的关键转录调控因子，能够直接调控脂肪细胞分化和脂类代谢相关基因的表达，过表达PPARγ 基因可使非脂肪源性的胚胎成纤维细胞和成肌细胞转分化为脂肪细胞。

与Nrf2通路和NF-κB通路的相互串扰相比，Nrf2通路和PPARγ通路的相互串扰则没有那么明确，但Nrf2的遗传表达调节对PPARγ和PGC1α表达存在连锁反应，同时PPARγ启动子也有ARE序列。

萝卜硫素能抑制PPARγ的表达，调节能量代谢与其对Nrf2及NF-Κb的调节协同作用，共同改善糖尿病及心血管疾病。

萝卜硫素通过调节体内氧化还原状态、抗炎及PPARγ通路的调节，可有效改善葡萄糖耐量以及胰岛素的敏感性、调节能量代谢、防止血管损伤及血管生成，减弱促纤维化和炎症，从而改善糖尿病及心血管疾病等。

葡萄糖耐量是指机体对血糖浓度的调节能力。

萝卜硫素改善糖尿病心血管疾病的机制主要包括对Nrf2、NF-κB、PPARγ信号通路的调节，从而改善抗氧化能力、炎症反应、细胞能量代谢、胰岛素抵抗等。因此，萝卜硫素是一种很具潜力的改善糖尿病及其并发症的物质，这并不说萝卜硫素可以100%代替药物，但可以作为一种辅助。

参考文献

[1]中国营养学会.中国居民膳食营养素参考摄入量2013版[M].北京：科学出版社.2014

[2] Schmid H, Karrer P. Synthese der racemischen und der optisch aktiven Formen des Sulforaphans. Helvetica Chimica Acta. 1948 Oct15;31(6):1497-1505 .

[3]Zhang Y, Talalay P, Cho CG, Posner GH. A major inducer of anticarcinogenic protective enzymes from broccoli: isolation and elucidation of structure. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Mar 15;89(6):2399-403.

[4] Bahadoran Z, Tohidi M, Nazeri P, et al. Effect of broccoli sprouts on insulin resistance in type 2 diabetic patients: a randomized double-blind clinical trial. Int J Food Sci Nutr. 2012 Nov;63(7):767-71.

[5] Bahadoran Z(1), Mirmiran P, Azizi F. Potential efficacy of broccoli sprouts as a unique supplement for management of type 2 diabetes and its complications. J Med Food. 2013 May;16(5):375-82.

[6] Axelsson A S, Tubbs E, Mecham B, et al. Sulforaphane reduces hepatic glucose production and improves glucose control in patients with type 2 diabetes.[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(394).

[7] 赵振燕, 吴永健. 2013欧洲心脏病学会(ESC)糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病诊疗指南概述[J]. 中国循环杂志, 2013, 28(8):572-575.

[8] Patel B, Mann GE, Chapple SJ. Concerted redox modulation by sulforaphane alleviates diabetes and cardiometabolic syndrome. Free Radic Biol Med. 2018 Feb 7.