《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》—肿瘤营养研究进展篇

ONCOLOGY

#肿瘤营养 

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会

概述

合理的营养治疗与肿瘤患者治疗及预后密切相关，其不仅有利于改善肿瘤患者生活质量、减少并发症，而且可降低治疗成本。中国抗癌协会肿瘤营养治疗专业委员会调查结果显示：我国三甲医院住院肿瘤患者总体营养不良发病率为80.4%，而营养不良患者的营养治疗率仅为33.7%。目前对肿瘤患者营养诊治关注的不足，高级别临床循证证据的缺乏，严重制约了肿瘤患者营养规范诊治和肿瘤整体诊治水平的提升。

2021年，基于国内外学者的不断努力，在恶性肿瘤患者营养状态流行病学、营养不良评估诊断的改良、膳食结构的推荐、肿瘤营养治疗及预测指标、特殊人群的营养关注等多个方面取得了高水平的研究成果，上述研究为目前存在的、亟待解决的临床问题，提供了高水平、精准化的循证医学证据，使肿瘤营养领域的发展方向更为明晰，现本文汇总了2021年度肿瘤营养学科的最新研究进展。

1.我国《常见恶性肿瘤营养状态与临床结局相关性研究》取得杰出成果

为调查中国肿瘤患者营养不良的发病规律，为肿瘤营养治疗提供科学、系统数据，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会于2012年发起了全国多中心前瞻性常见恶性肿瘤营养状态与临床结局相关性研究（investigation on nutrition status and its clinical outcome of common cancers, INSCOC），目前已得到初步成果[1]。

作为目前世界规模最大的肿瘤患者营养状况数据库，该研究引起了中国甚至世界对肿瘤患者营养状态的广泛关注，从不同方面推动了肿瘤营养学的进步和发展。

第一，发现我国肿瘤患者营养不良状况严峻，具有显著的人口学特征及地区差异，总体（轻度、中度、重度）营养不良发生率高达80%，中/重度营养不良发生率高达58%[1]；消化道肿瘤，尤其是上消化道肿瘤如胰腺癌、胃癌和食管癌是营养不良最严重的三种肿瘤；我国三等甲级医院住院肿瘤患者总体营养治疗率为31.2%，营养不良患者的营养治疗率仅仅为33.69%。

第二，建立了改良版患者主观整体评估（mPG-SGA）[2]，发明了全球领导人营养不良倡议（Global leadership initiative on malnutrition, GLIM）评分系统[3]，验证研究发现新版本营养评估量表在营养不良精准诊断、预后预测方面显著优于传统版本。2021年在《中国科学•生命科学》、Clinical Nutrition、Journal of parenteral and enteral nutrition和Journal of Cachexia，Sarcopenia and Muscle等权威杂志发表论文50篇。

石汉平教授也因此成为2021年全球营养学领域最活跃前5位专家之一，展现了中国肿瘤营养学对世界营养研究的杰出贡献，也进一步加快了肿瘤营养学的发展与进步。

2.中国人口体质指数和肥胖情况调查

大量研究表明，肥胖与恶性肿瘤发病有着密不可分的关系，目前已证实有13种肿瘤发病与肥胖相关，因此，对肥胖人群的体重管理是减低肿瘤发病风险的重要手段。但到目前为止还没有研究对我国人口的体质指数（Body mass index, BMI）和肥胖症患病率进行可靠评估，无法对肥胖人群进行有效的目标体重管理以预防恶性肿瘤。

为了填补这一空白，中国疾病预防控制中心对中国慢性病和危险因素监测计划数据进行了详细分析，共纳入645223名18-69岁受试者，分析发现：2004年至2018年间中国成人标准化平均BMI水平从22.7kg/m2 上升到24.4kg/m2，肥胖患病率从3.1%上升到8.1%，2018年肥胖成人数量是2004年的3倍；2010年以来中国城市男性和女性的平均BMI和肥胖患病率的上升明显放缓，农村男性适度放缓，而农村女性仍然持续稳定增长。

到2018年，农村女性的平均BMI高于城市女性（24.3 kg/m2 VS 23.9 kg/m2；p=0.0045），而农村男性平均BMI仍低于城市男性（24.5kg/m2 VS 25.1kg/m2；p=0.0007)。不同性别、地理区域和社会经济地位的中国成人平均BMI和肥胖率存在差异[4]，而既往多项研究提示肥胖与更高的肿瘤并发症发生率、更短的生存期、更差的药物反应率相关。该研究为我国制定肥胖及肥胖相关恶性肿瘤的防治策略提供了科学证据。

3.随时代变化的生活方式对中国人群主要胃肠道肿瘤负担的潜在影响

膳食密切影响着人类的健康状况，中国疾病预防控制中心和北卡罗来纳大学联合分析1991年至2011年的中国健康与营养调查数据，从中发现了与胃肠道肿瘤发生相关的的饮食因素：我国人群水果和蔬菜的摄入量明显增加，有效降低了上消化道肿瘤（胃癌和食管癌）的风险，其中对贲门癌的保护效率高达40%；50岁以下的人群中乳制品的摄入量增长了近一倍，其中富含的钙和维生素D已被证实其对消化道肿瘤具有良好的预防效果[5]。

同时发现我国居民红肉及加工类食品的消耗呈现增长趋势，红肉和加工肉类摄入增多是导致我国消化系统肿瘤负担增加的主要危险因素，这种趋势可能会持续至2031年。高钠摄入与16.6%的胃癌关系密切，是最主要的胃癌饮食因素。研究认为，有必要从饮食结构方面入手进行肿瘤风险调控，建议选择以植物油低温烹饪，烹饪方式以蒸、煮、涮为主，增加鱼虾、蔬果、粗粮和豆制品的摄入，少盐少油，减少加工肉类食品及红肉在膳食结构中的占比。有利于减轻我国胃肠道肿瘤发生风险并为我国胃肠道肿瘤的预防策略提供了参考。

4.体脂成分分析为肿瘤营养领域提出新型评估指标

人体成分分析是评估肿瘤患者营养状态、判断预后的重要手段，国内外众多研究表明，骨骼肌质量、相位角对肿瘤患者预后、抗肿瘤治疗不良反应具有良好的预测能力。但是体脂成分的研究较少。

Zhang Y等对2015-2018年间接受新辅助治疗和根治性胃切除术的157例胃癌患者进行回顾性研究，分别于新辅助治疗前和新辅助治疗后用CT测量其人体成分，结果显示脂肪组织的显著丢失与营养状况不佳有关，新辅助治疗期间内脏脂肪组织（Visceral adipose tissue, VAT）和皮下脂肪组织（Subcutaneous adipose tissue,  SAT）显著下降的患者总体生存期（Overall survival, OS）和无病生存期（Disease-free survival, DFS）显著缩短[6]。无独有偶，我国学者分析了低脂肪质量指数（Fat mass index, FMI）、低握力和GLIM定义的营养不良与肿瘤生存的关系，以女性<5 kg/m2，男性<7.7 kg/m2作为FMI分界点，研究显示低FMI（HR=1.50，95%CI=1.16-1.92）和GLIM定义的营养不良（HR=1.31，95%CI=1.08-1.59）与死亡率独立相关，且低FMI和营养不良的患者生存率最差（HR=1.93，95%CI =1.48-2.52），表明联合FMI与GLIM定义的营养不良可以更好的评估预后[7]。

体脂成分分析在评估肿瘤患者营养不良及生存预后方面逐渐显示出强大的优势，在常规肿瘤护理中重视人体成分包括脂肪量评估的重要性，有助于指导营养干预和预后评价。

5.肿瘤恶液质患者精准与规范诊治取得长足进步

肿瘤恶液质（cancer cachexia, CC）是各种肿瘤的常见并发症，进展期恶性肿瘤患者约60%～80%可合并恶液质，约20%肿瘤患者死于恶液质。中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会依据肿瘤恶液质筛查、诊断、评估、治疗等方面研究证据和临床经验进行分析、讨论和总结，制订了《肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南》[8]，对肿瘤恶液质的准确临床诊断和适时、有效干预提供了参考依据。

2021年多项临床研究针对恶液质相关的生物标志物进行了开发和探索。一项纳入267例弥漫大B淋巴瘤患者的研究根据恶液质指数（cachexia index, CXI）将患者分为三组：高、中、低三组，结果提示高、中、低三组的R-CHOP完全缓解分别为145/173（83.8%）、25/36（69.4%）和27/57（47.4%），治疗相关不良事件发生率在低CXI组更高[9]。该研究认为CXI是肿瘤恶液质的一个生物标志物，可以预测生存期、治疗反应、治疗相关毒性和R-CHOP的依从性。

我国学者通过大规模多中心研究发现，白蛋白-球蛋白比率（Albumin-globulin ratio, AGR）是晚期肿瘤恶液质患者的独立预后因素。与高AGR组相比，低AGR组总生存期较短；AGR对晚期患者具有良好的预后鉴别能力，而低AGR是影响肿瘤患者全因死亡率的独立危险因素。此外，与其他营养不良评估工具相比，AGR可以有效地对肿瘤恶病质患者的预后进行分层[10]。

一项由日本国立肿瘤中心医院开展的前瞻性研究首次明确表明口服摄入或肠内营养要优于肠外营养。因此，当患者无法口服足够的营养时，早期肠内营养对姑息治疗的患者是有益的，有利于改善患者终末生存期间的生活质量[11]。目前，肿瘤恶液质领域的研究取得了长足进步，而我国的研究数据提供了更为切实、可靠的证据，大量临床研究也为未来针对肿瘤恶液质患者更精准、有效的诊治提供新依据。

6.靶向脂代谢的治疗为肿瘤患者带来更佳的预后收益 

脂代谢是人体代谢的重要环节，脂代谢异常通过影响癌细胞的代谢机制，抑制宿主免疫细胞代谢，降低瘤内CD8+T细胞的活性及数量，加速肿瘤生长，而营养不良合并脂代谢异常会影响患者的结局。脂代谢有潜力成为肿瘤疾病的管理靶点[12]。鉴于膳食可能对肿瘤脂代谢调节发挥重要的作用，而且可能会成为一种患者易于接受、拥有良好性价比和依从性的治疗方法。

麻省理工大学研究团队，分析了热量限制饮食及生酮饮食对于肿瘤脂代谢的影响，虽然二者都被认为有一定的抗肿瘤机制，但是由于热量限制饮食对于脂代谢的关键酶（硬脂酰辅酶α去饱和酶）影响更大，取得了更好的抗肿瘤效果，提供了抗肿瘤治疗的全新角度[13]。

香港大学的研究者们进行的一项大型回顾性研究，分析了2003年至2015年期间87102名心衰患者他汀类药物的使用情况，结果提示他汀类药物的使用会使肿瘤发病率降低16%，且他汀类药物服用者的10年肿瘤相关死亡率为3.8%，非服用者为5.2%，提示他汀类药物会降低心衰患者肿瘤发病风险以及死亡率，但这类降脂药物降低心衰患者肿瘤发生率及死亡率是否与脂代谢有关还需进一步研究[14]。

7.关注特殊人群的营养诊治，形成精准化管理模式

患者的营养状态受年龄、疾病类型与疾病负荷、治疗反应等多因素影响，因此对于不同的人群需要更为个体化和精准化管理。老年肿瘤患者、儿童肿瘤患者及乳腺癌患者由于其营养状态的极特殊性，在营养诊断治疗中成为需要特殊关注的群体。

2021年的3项研究，分别针对老年肿瘤患者、儿童肿瘤患者及乳腺癌患者进行了探索，为特殊人群的肿瘤营养诊治提供了方向。

（1）老年营养风险指数为老年肿瘤患者预后评估提供有效工具 [15]：营养不良与老年肿瘤患者的不良临床结局密切相关。对于依从性较差的老年人，简易的筛查工具迫在眉睫。老年营养风险指数（Geriatric nutritional risk index, GNRI）由性别、身高、体重及白蛋白四项指标组成，一项研究首次发现GNRI评分可作为老年肿瘤患者OS的独立预后因素，为老年肿瘤恶病质的预后评估提供了具有循证医学证据的、易于推广和使用的评价工具。

（2）外周血线粒体DNA拷贝数（Mitochondrial DNA copy number, mtDNAcn）可有效预测儿童肿瘤患者肌肉减少症[16]：儿童时期罹患恶性肿瘤的人群特别容易出现肌肉减少症，表现为身体成分异常，肌肉力量、肌肉质量下降，从而导致非肿瘤相关的慢性疾病和死亡风险升高，因此寻找预测儿童肿瘤生存者发生肌肉减少症的生物标志物尤为重要。McCastlain K等首次报道了儿童肿瘤生存者中外周血mtDNAcn增加和肌肉减少症发生相关，从而为肌肉减少症的预测和治疗提供了指导意义。

（3）乳腺癌患者的营养认知存在误区，应该分层进行管理[17]：乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，相对营养不足而言，乳腺癌患者营养过剩的发生率更高。营养过剩可引起身体损伤、生活质量下降、治疗相关不良反应增加以及持久的心理社会问题等。由于确诊后的焦虑，常陷入过度营养补充的误区，一定程度上影响治疗效果，甚至可能加速疾病进展。乳腺癌患者确诊后应进行营养风险筛查及营养评估，发现营养不良时应立即进行营养治疗，并且在疾病过程中进行监测。对于营养过剩的乳腺癌患者，应该监测体重，进行体重管理，维持健康体重。建议增加蔬菜、水果和全谷类食物、优质蛋白的摄入，限制酒精、红肉和加工肉制品的摄入。

8.肿瘤免疫代谢成果凸显，新突破带来新视角

肿瘤代谢异常不仅为肿瘤增殖提供物质基础，而且引发肿瘤微环境免疫细胞发生代谢重编程，促进肿瘤发生发展。近年来，肿瘤免疫代谢研究的发现为肿瘤发病机制和诊治靶标研究提供新的视野。美国学者利用PET示踪剂来测量TME中特定细胞亚群对葡萄糖和谷氨酰胺的获取和摄取，不同于既往对于肿瘤代谢的认知[18]。

研究发现骨髓来源的抑制细胞（Myeloid-derived surpressor cell, MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage, TAM）对于肿瘤内的葡萄糖吸收能力最高，而肿瘤细胞对于谷氨酰胺的摄取最高，这种独特的营养分配方式主要是通过mTORC1信号通路以及与葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关的基因表达进行调节的。细胞内在程序分别驱动免疫细胞和肿瘤细胞优先获得葡萄糖和谷氨酰胺，这一机制颠覆了既往对于肿瘤细胞高度摄取葡萄糖引起免疫细胞能量缺失的观点，为未来肿瘤治疗策略的开发以及肿瘤进展的检测提供新的可能。

此外，我国学者揭示了谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase, GS）在肿瘤细胞中通过酶活性非依赖的方式活化APC/CCDC20复合物促进肿瘤细胞有丝分裂的新机制，GS还能够增强肿瘤细胞对微管药物的耐受性，为肿瘤的临床治疗提供了新的潜在靶标[19]。肿瘤细胞复杂的代谢特征促成了一个代谢物耗竭缺氧和酸性的TME，使得效应T细胞难以发挥其杀伤性功能。与此同时，TME中富集的Treg细胞对效应T细胞也有很强的抑制作用。

Nature发文证明通常被认作是糖酵解代谢废物的乳酸，可以作为Treg维持其高抑制能力的碳原料[20]。通过抑制单羧酸转运体MCT1，直接靶向乳酸代谢，或抑制肿瘤酸性可能会打破肿瘤细胞和Treg细胞之间的代谢共生关系，从而降低肿瘤免疫的Treg屏障，增强效应T细胞的杀伤功能。通过各项肿瘤营养与代谢的基础研究，深入了解细胞中异常现象的微观原理，丰富并改变了既往的认知，为临床肿瘤诊治提供了新思路，指导现代医疗向精准医学不断升级。

【主编】

石汉平   首都医科大学附属北京世纪坛医院

崔久嵬   吉林大学第一医院

【副主编】

李   薇   吉林大学第一医院

陈俊强   广西医科大学第一附属医院

李增宁   河北医科大学附属第一医院

李   涛   电子科技大学医学院附属肿瘤医院

刘   明   哈尔滨医科大学附属第二医院

许红霞   陆军军医大学大坪医院

参考文献

[1]宋春花,王昆华,郭增清,等.中国常见恶性肿瘤患者营养状况调查[J].中国科学:生命科学,2020,50(12):1437-1452.

[2] FU Z, ZHANG R, WANG K H, et al. Development and validation of a Modified Patient-Generated Subjective Global Assessment as a nutritional assessment tool in cancer patients[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2022, 13(1):343-354.

[3]ZHANG Q, ZHANG K P, ZHANG X, et al. Scored-GLIM as an effective tool to assess nutrition status and predict survival in patients with cancer[J]. Clin Nutr, 2021, 40(6):4225-4233.

[4] WANG L, ZHOU B, ZHAO Z, et al. Body-mass index and obesity in urban and rural China: findings from consecutive nationally representative surveys during 2004-18[J]. Lancet, 2021, 398(10294):53-63.

[5] WU Y, LI Y, GIOVANNUCCI E. Potential Impact of Time Trend of Lifestyle Risk Factors on Burden of Major Gastrointestinal Cancers in China[J]. Gastroenterology, 2021, 161(6):1830-1841 e8.

[6] ZHANG Y, LI Z, JIANG L, et al. Marked loss of adipose tissue during neoadjuvant therapy as a predictor for poor prognosis in patients with gastric cancer: A retrospective cohort study[J]. J Hum Nutr Diet, 2021, 34(3):585-594.

[7] YIN L, SONG C, CUI J, et al. Low fat mass index outperforms handgrip weakness and GLIM-defined malnutrition in predicting cancer survival: Derivation of cutoff values and joint analysis in an observational cohort[J]. Clin Nutr, 2022, 41(1):153-164.

[8]崔久嵬,李薇,许红霞,等.肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)[J].中国肿瘤临床,2021,48(08):379-385.

[9] GO S I, PARK M J, PARK S, et al. Cachexia index as a potential biomarker for cancer cachexia and a prognostic indicator in diffuse large B-cell lymphoma[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2021, 12(6):2211-2219.

[10] XIE H L, ZHANG Q, RUAN G T, et al. Evaluation and Validation of the Prognostic Value of Serum Albumin to Globulin Ratio in Patients With Cancer Cachexia: Results From a Large Multicenter Collaboration[J]. Front Oncol, 2021, 11:707705.

[11] AMANO K, MAEDA I, ISHIKI H, et al. Effects of enteral nutrition and parenteral nutrition on survival in patients with advanced cancer cachexia: Analysis of a multicenter prospective cohort study[J]. Clin Nutr, 2021, 40(3):1168-1175.

[12] RINGEL A E, DRIJVERS J M, BAKER G J, et al. Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity[J]. Cell, 2020, 183(7):1848-1866 e26. 

[13] LIEN E C, WESTERMARK A M, ZHANG Y, et al. Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth[J]. Nature, 2021, 599(7884):302-307.

[14] REN Q W, YU S Y, TENG T K, et al. Statin associated lower cancer risk and related mortality in patients with heart failure[J]. Eur Heart J, 2021, 42(32):3049-3059.

[15] RUAN G T, ZHANG Q, ZHANG X, et al. Geriatric Nutrition Risk Index: Prognostic factor related to inflammation in elderly patients with cancer cachexia[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2021, 12(6):1969-1982.

[16] MCCASTLAIN K, HOWELL C R, WELSH C E, et al. The Association of Mitochondrial Copy Number With Sarcopenia in Adult Survivors of Childhood Cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2021, 113(11):1570-1580.

[17]李薇.乳腺癌患者的营养治疗专家共识[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2021,8(04):374-379.

[18] REINFELD B I, MADDEN M Z, WOLF M M, et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment[J]. Nature, 2021, 593(7858):282-288. 

[19] ZHAO J S, SHI S, QU H Y, et al. Glutamine synthetase licenses APC/C-mediated mitotic progression to drive cell growth[J]. Nat Metab, 2022, 4(2):239-253. 

[20] WATSON M J, VIGNALI P D A, MULLETT S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021, 591(7851):645-651.